Anasayfa

Sağlık Haberleri

Güncel Sağlık Haberleri

468*60 Reklam alanı
‘Şiddet yasası’ 10 güne tamam

‘Şiddet yasası’ 10 güne

Sağlık Bakanı Mehmet Müezzinoğlu,'Sağlıkta Şiddet Yasası' taslağını en geç 10 gün içerisinde ...

Virus infeksiyonlarında sağaltım , Antiviral sağaltımda karşılaşılan sorunlar
13 Nisan 2012 - Sağlık Haberleri tarafından yazıldı. 276 defa okundu. 3 Yorum Yapıldı

 Virus infeksiyonlarında sağaltım

İyi bir antimikrobiyal ajanın konağa zarar vermeksizin mikroorganizma üzerine toksik etkisinin olması beklenir. Diğer bir deyişle, ilaç seçici toksik etkiye sahip olmalıdır. Bakteriler gibi kendilerine özgü hücresel metabolik etkinlikleri olan organizmalara karşı bu tür bir seçici etkiyi sağlamak göreceli kolaydır. Virüslerin zorunlu hücre içi parazitleri olmaları konağın hücresel işlevlerini bozmadan viral replikasyonun engellenebilmesini zorlaştırmaktadır.

Antiviral etkinliği ilk gösterilen bileşiklerden biri nükleozid analoglarıdır. Kullanıma sunulan ilk nükleozid analoğu asiklovirdir. 1970’lerin sonunda geliştirilen bu ilaç herpetik infeksiyonların sağaltımında bugün de yaygın olarak kullanılmaktadır. Daha sonraki yıllarda yeni bazı nükleozid analogları yanısıra ribavirin ve amantadin gibi farklı etki mekanizmasına sahip az sayıda yeni ajan tanımlanmıştır. Son on yıl içinde moleküler viroloji, farmakoloji ve kimya alanlarındaki gelişmeler yeni ve güçlü antiviral ajanların geliştirilmesi yönünde önemli açılımlar sağlamıştır. Bunun en iyi göstergesi, HIV infeksiyonlarının sağaltımında non-nükleozid reverse transcriptase inhbitörleri ve proteaz inhibitörleri gibi yeni antiretrovirallerin kullanılması ile elde edilen başarılardır. Benzer çalışmalar, henüz aşısı geliştirilememiş ve önemli motalite ve morbiditeye neden olan HIV dışındaki diğer virüsler için de sürmektedir.

 

 1 Antiviral ajanların etki mekanizmaları

Kuramsal olarak viral replikasyon döngüsünün her basamağı antiviral ilaçların geliştirilmesi için bir hedef olabilir:

1.1 Hücresel reseptörlere tutunma: Bu basamakta etkin olan ve kullanıma sunulmuş herhangi bir ilaç bulunmamaktadır. Yapılan deneysel çalışmalarda hücresel reseptörlere tutunmayı engellemeye yönelik başlıca iki yaklaşım kullanılmaktadır.

  • Viral ligandlara (hücreye tutunmasını sağlayan proteinler) benzer ajanlar kullanılması
    • anti-reseptör antikorlar
    • anti-idiotipik antikorlar (viral ligand)
    • reseptörün doğal ligandları (ör. epidermal growth factor/vaccinia virus)
    • sentetik ligandlar
  • Reseptöre benzer ajanlar kullanılması
    • anti-viral ligand antikorlar
    • anti-idiotipik antikorlar (hücresel reseptör)
    • reseptörün eriyik formları (ör, HIV için eriyik CD4 (sCD4) kullanılması)

HIV infeksiyonlarının sağaltımına yönelik olarak geliştirilen T-20 adlı ilacın yakında kullanıma sokulması beklenmektedir. Otuzaltı aminoasitlik sentetik bir peptid olan T-20, virusun hücresel membranlara füzyonunu inhibe ederek etki göstermektedir. Füzyon inhibitörleri olarak adlandırılan bu ilaç grubunun antiviral sağaltımda önemli bir yeri olması beklenmektedir.

Influenza viruslarına karşı geliştirilen zanamivir ve deneysel aşamadaki GS4104, virusun hücresel reseptörü olan sialik asite bağlanmasını sağlayan nörominidaz enziminin aktif bölgesine bağlanarak etkir. Bu yolla virusun hücresel reseptörüne tutunmasını inhibe edilmiş olur.

10.1.2 Penetrasyon/kapsid soyulması: Bu basamakları inhibe eden ve kullanımda olan ajanlar “amantadin” ve “rimantidin”dir. Her iki ilaç da influenza A virusuna karşı etkindir. Bu ilaçların hedefi virusun M2 adlı matriks proteinidir. M2 bir iyon kanal proteinidir. Bu protein, endozomal veziküllerde pH’ın düşmesini sağlayarak viral hemaglutinin molekülünde konformasyonel değişikliğe yol açmakta ve bunun sonucunda viral ve hücresel membranların füzyonu gerçekleşmektedir. Amantadin ve rimantidinin M2 proteinin oluşturduğu iyon kanallarını bloke ederek etkili olduğu düşünülmektedir.

 1.3 Genom replikasyonu: Herpesvirusler gibi genomları büyük olan virusler replikasyon için kendi polimerazlarını kullanırlar. Bu enzimler hücresel polimerazlara göre yapısal ve işlevsel açıdan bazı farklılıklar gösterdiğinden seçici olarak inhibe edilebilirler.

1.3.1 Nükleozid/nükleotid analogları: Genom replikasyonu üzerine inhibitör olan ilaçların çoğu polimeraz enziminin substrat (nükleozid/nükleotid) analoglarıdır. Bunlar, viral polimerazları inhibe ederek ve/veya DNA zincirinin uzamasına engel olarak etki ederler. İkinci etkiye sahip olan analoglar, riboz halkasının 3’ pozisyondaki karbon atomuna bağlı-OH grubu taşımadıklarından, sentezlenmekte olan DNA zincirine katıldıklarında polimerizasyonun durmasına, diğer bir deyişle zincirin uzamasına engel olurlar.

Nükleozid analoglarının etkin olabilmesi için hücre içine alındıktan sonra fosforillenmesi gerekir. Bu basamak sözkonusu ilaçların seçici etkisinden sorumludur. Örneğin, asiklovir hücre içine alındıktan sonra herpes simplex virus tarafından kodlanan bir enzim olan timidin kinaz aracılığıyla önce asiklovir monofosfata, ardından hücresel enzimlerle difosfat ve trifosfat formlarına çevrilir. Asiklovir trifosfat viral DNA polimerazın substratı olarak 2’-deoksi guanosin trifosfat ile yarışmaya girer. Replike olan DNA zincirine 2’-deoksi guanosin trifosfat yerine asiklovir trifosfatın girmesi sentezin durmasına yol açar (şekil 24). Zincire katılan asiklovir viral polimeraz enziminin 3’-5’ ekzonükleaz etkinliği ile de uzaklaştırılamaz. Bu olaylar DNA sentezinin durması yanında viral polimeraz enziminin de inaktivasyonuna neden olur. Asiklovirin seçici toksik etkisi hücresel alfa DNA polimerazın bu inhibisyondan viral polimeraza göre 30-50 kat daha az etkilenmesi ile ilişkilidir.

 

 

Timidin kinaz enzimine sahip olan herpes viruslar (herpes simplex , varicella-zoster), bu enzime sahip olmayanlara göre (CMV, EBV) asiklovirin antiviral etkinliğine daha duyarlıdır. CMV infeksiyonlarının sağaltımında bugün için yeğlenen ilaç asiklovirin bir metilguanin türevi olan gansiklovirdir. Gansiklovir -OH grubu taşıyan 3’ karbon atomuna sahip olduğundan DNA zincirinin uzamasına engel olmaz (şekil 25’de çember içinde görülmektedir). Temel etkisi, CMV’nin UL97 geni tarafından kodlanan bir kinaz aracılığı ile fosforillenerek viral polimerazı inhibe etmektedir.Yakın geçmişte, herpesvirus infeksiyonlarının sağaltımında kullanılmak üzere asiklovir ve gansiklovirden türev alan bir dizi nükleozid analoğu geliştirilmiştir.

Bir nükleozid analoğu olan azidothymidine (AZT, zidovudine) ilk geliştirilen antiretroviraldir ve 1987’den bu yana HIV infeksiyonlarının sağaltımında kullanılmaktadır. Hücresel enzimler tarafından fosforillenerek etki hale geçen ilaç, timidinle yarışmaya girerek sentezlenmekte olan proviral DNA zincirine katılmakta ve zincir sentezinin durmasına neden olmaktadır. Daha sonra geliştirilen didanosine (ddI), zalcitabine (ddC), stavudine (d4T), lamivudine (3TC) ve abacavir benzer etki mekanizmasına sahip antiretroviral nükleozid analoglarıdır (şekil 27). AZT’nin de içinde bulunduğu bu ilaç grubuna nükleozid reverse transcriptase inhibitörleri (NRTI) adı da verilmektedir.

Nükleotid analogları taşıdıkları fosfat grubu ile nükleozid analoglarından ayrılırlar. Bu grubun ilk üyesi olan cidofovir (HPMPC) CMV ve herpes simplex virus infeksiyonlarının sağaltımında kullanılmaktadır. Cidofovir viral DNA polimerazı inhibe ederek ve zincir uzamasına engel olarak etkili olur.

1.3.2 Non-nükleozid reverse transcriptase inhibitörleri (NNRTI): HIV infeksiyonlarının sağaltımı için geliştirilen bu ilaçlar doğrudan reverse transcriptase enziminin katalitik bölgesine bağlanarak nükleotidlerin DNA zincirine eklenmesine engel olmaktadır. Nevirapine, delavirdine ve efavirenz bu grup içinde yer almaktadır.

 

1.3.3 Pirofosfat analogları: Bu grubun tek üyesi olan Foscarnet (phosphonoformic acid, PFA) bir inorganik pirofosfat analogudur. Foscarnet, viral DNA polimeraz ve reverse transcriptase enzimlerinin pirofosfat bağlanma bölgesine tutunarak bu enzimleri inhibe eder. Hücresel polimerazlar bu ilaçtan etkilenmezler.

1.4 Gen ekspresyonu: Virusler gen ekspresyonu açısından hücresel organel ve mekanzimaları kullandığından bu basamakta etkin seçici antiviral ajanların geliştirilmesi güçtür. Etki mekanizması tam olarak anlaşılamamış olmakla birlikte ribavirin’in viral mRNA’ların 5’-uçlarına kep takılmasını inhibe ederek viral genlerin ekspresyonunu inhibe ettiği düşünülmektedir (şekil 30). Yapısal olarak guanosine benzer bir nükleozid olan ribavirin çeşitli RNA ve DNA viruslarına karşı in vitro etkilidir (Tablo 17).

10.1.5 Biraraya gelme/olgunlaşma/salınım: Viruslerin çoğu için bu basamakların nasıl gerçekleştiği bilinmemektedir. HIV-1 infeksiyonlarının sağaltımında son yıllarda yaygın olarak kullanılan proteaz inhibitörleri (PI) bu basamağa etkili tek antiviral ilaç grubu sayılabilir. HIV-1 tarafından kodlanan proteaz enzimi gag ve gag-pol poliproteinlerini parçalayarak işlevsel kor proteinleri (p17, p24, p7 ve p6) ile viral polimerazın oluşmasını sağlar. PI’leri enzimin aktif bölgesine bağlanarak poliproteinlerin kesilmesine engel olur ve böylece olgun virionların oluşması inhibe edilir. Ancak, PI’leri viral polimerazların da (RT ve integraz) yapımını inhibe ettiğinden, bu ilaçların genom replikasyonu üzerine de inhibitör etkilerinin olduğunu söyleyebiliriz. Şu anda kullanımda olan PI’leri ritonavir, indinavir, saquinavir, nelfinavir ve amprenavirdir (şekil 31)

 

2 Antiviral sağaltımda karşılaşılan sorunlar

Antiviral sağaltımda karşılaşılan sorunlar 3 ana başlık altında toplanabilir:

  • Viral direnç: Antivirallere direnç gelişimi sağaltımda karşılaşılan en önemli sorunlardan biridir. Herpesviruslarda, HIV ve influenza A virusunda direnç gelişimi gösterilmiştir. Herpes viruslarda direnç timidin kinaz ve diğer nükleozid fosforilasyonu sağlayan genlerdeki mutasyonlar ile ilişkilidir. Bu mutasyonlar sonucu guanosin nükleozidlerinin fosforilasyonu gerçekleşmemekte ve nükleozid analoglarının inhibitör etkisi ortadan kalkmaktadır. HIV’de NRTI, NNRTI ve PI’lerine direnç gelişebilmektedir. Direnç en genel anlamıyla pol genindeki mutasyonlar ile ilişkilidir. Influenza A viruslarında ise M2 proteinini kodlayan gendeki mutasyonlar sonucu amantadin ve rimantadine direnç gelişebildiği bildirilmiştir.
  • İlaçların farmakolojik özellikleri: Sağaltımın başarısını etkileyen önemli bir unsur da ilaçların farmakokinetik ve farmakodinamik özelikleridir. Nükleozid analoglarının serum yarılanma ömürlerinin 1-4 saat olması, ilaçların çoğunun oral yoldan alındıklarında biyoyararlanımlarının düşük olması, toksik yan etkiler, bazılarındaki teratojenik etkiler önemli farmakolojik sorunlar olarak karşımıza çıkmaktadır.
  • Hastalar: İlaçların toksik yan etkileri, sık ve çok miktarda ilaç kullanılması ve ilaçların pahalı olması gibi nedenler hastaların sağaltıma uyumlarını azaltmaktadır. İlaçların istenen dozda ve sıklıkta kullanılamaması, ilaçların hedef dokularda etkin konsantrasyonlara ulaşamamasına ve dolayısıyla direnç gelişimine neden olur.

Bir Cevap Yazın

E-posta hesabınız yayınlanmayacak. Gerekli alanlar * ile işaretlenmişlerdir


*

Şu HTML etiketlerini ve özelliklerini kullanabilirsiniz: <a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <strike> <strong>